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Definition Mastozytose
                                                                                                               


Die Mastzelle
Mastzellen gehören zu den weissen Blutkörperchen (Leukozyten) und damit zu unserem Abwehrsystem. Sie entstehen im Knochenmark, wandern noch als unreife Vorläuferzellen ins Gewebe (so z.B. auch in die Organe) und reifen dort aus. Denn im Gewebe, wo sie besonders gerne in der Nähe von Gefäßen und Nerven vorkommen, üben Mastzellen ihre Abwehrfunktion aus.

Im Blut selbst findet man Mastzellen demnach normalerweise nicht - im Unterschied zu anderen weissen Blutkörperchen. Darum kann der Nachweis von Mastzellen nur durch eine Biopsie (Haut-, Knochenmark-, Magen-Darm-, Leberbiopsie) und nicht durch eine Blutentnahme erfolgen. 

Mastzellen haben bis zu 60 verschiedene chemische Stoffe in sich, die Mediatoren und Zytokine genannt werden. Im Rahmen ihrer Abwehrfunktionen setzen sie diese Stoffe frei.






WHO-Klassifikation der Mastozytose
Die Mastozytose gehört zu den seltenen Erkankungen (orphan diseases).

Hautmastozytose (CM)
- Maculopapulare cutane Mastozytose (MPCM)
  (früher: Urtikaria pigmentosa (UP))
- Diffuse kutane Mastozytose (DCM)
- Mastozytom


Systemische Mastozytose(SM)
- Indolente systemische Mastozytose (ISM)
          - Isolierte Knochenmarksmastozytose (BMM)
          - Schwelende systemische Mastozytose (SSM)
- Systemische Mastozytose mit einer begleitenden
  Bluterkrankung (SM-AHNMD)
- Aggressive systemische Mastozytose (ASM)
- Mastzellleukämie (MCL)
- Mastzellsarkom
- Extrakutanes Mastozytom



Daraus ergibt sich:


Die Mastozytose wird in zwei vollkommen unterschiedliche Erkrankungen eingeteilt:
 
  I.)  Hautmastozytose
        (= ausschließlich dermatologische Erkrankung)
     
         ODER:

  II.) Systemische Mastozytose
        (= hämatologische Erkrankung, myeloproliferative
         Neoplasie)






I. Hautmastozytose (CM)
I.a. Allgemeines zur Hautmastozytose


Bei der Hautmastozytose kommt die Mastzellvermehrung ausschließlich in der Haut vor.


Kinder haben im Gegensatz zu den Erwachsenen nahezu immer eine reine Hautmastozytose! Bei der Hautmastozytose gibt es keine Mastzellvermehrung in den inneren Organen! Die Hautmastozytosen sind alle gutartig!

Die Entstehung der Hautmastozytose ist noch unklar. Zum Teil besteht sie seit Geburt, meistens tritt sie jedoch in den ersten beiden Lebensjahren auf. In weiteren Fällen entsteht die Hautmastozytose zwischen dem zweiten und 15. Lebensjahr.
Die kindliche Hautmastozytose heilt wahrscheinlich in über 80% der Fälle rund um die Pubertät aus. Tut sie dies nicht, wird sie als kutane oder systemische Mastozytose ins Erwachsenenalter übernommen.  
In der Regel ist eine Mastozytose nicht vererbbar. Eine familiäre Häufung der Erkrankung findet sich nur in weniger als 1:1000 Fällen aller Mastozytosepatienten.



I.b. Formen der Hautmastozytose
Die Diagnose der Hautmastozytose erfolgt durch eine Biopsie der typischen Hautveränderungen (Siehe: Diagnose) sowie durch Ausschluss der Systemischen Mastozytose.
• Maculopapulare cutane Mastozytose (MPCM)
   (früher: Urtikaria pigmentosa (UP))

Die Urtikaria pigmentosa ist die häufigste Form der Hautmastozytose. In der Regel tritt sie bei Kindern auf. Sie kann bis ins Erwachsenenalter fortbestehen oder auch bei Jugendlichen und noch seltener bei Erwachsenen neu auftreten. Die unterschiedlich großen, rötlich-braunen Flecken oder kleinen Knötchen werden am ganzen Körper und in den Schleimhäuten vorgefunden. Gesicht, Kopfhaut, Handinnenflächen und Fußsohlen bleiben zumeist ausgeschlossen. Die Flecken sind flach oder etwas erhaben. Bei Stimulation leuchten sie rot. Bei Säuglingen und Kleinkindern können sich auch Blasen bilden. Diese Neigung verschwindet bis zum 2. Lebensjahr.


• Diffuse kutane Mastozytose (DCM)
Die diffuse kutane Mastozytose kommt selten und vor allem bei Kindern vor. Der hohe Mastzellanteil in der Haut kann zu einer elefantenhautartigen Verdickung führen. Die Haut kann rötlich-braun pigmentiert sein oder wie Orangenhaut aussehen. Blasen treten in der Kindheit häufig auf. Aufgrund der hohen Mastzelllast können systemische Symptome (z.B.: Durchfälle, Magen-Darm-Blutungen) vorkommen.


• Mastozytom
Das Mastozytom ist die zweithäufigste Form der Hautmastozytosen und kommt fast ausschließlich bei Kindern vor. Es verschwindet beinahe immer vor der Pubertät. Das Mastozytom ist eine gut- und geschwulstartige Wucherung von Mastzellen. Bevorzugt tritt das Mastozytom, das auch als benigner Hauttumor bezeichnet wird, an den Extremitäten auf. Das Mastozytom erscheint als knotiger oder plattenartiger Herd in orange-gelber bis rötlich-brauner Farbe. Bei Stimulation wird das Mastozytom rot. Auch hier können sich in der Kindheit Blasen bilden. Es ist möglich, dass ein Kind mehrere Mastozytome entwickelt.






II. Systemische Mastozytose (SM)
II.a. Allgemeines zur systemischen Mastozytose


Eine systemische Mastozytose ist:

- eine Mastzellvermehrung in einem oder in mehreren inneren
  Organen
- mit einer Hautbeteiligung
  oder
- ohne Hautbeteiligung 


Die Diagnose der systemischen Mastozytose bekommt ein Patient, sobald die Biopsie eines inneren Organes (i.d.R. handelt es sich dabei um das Knochenmark) positiv ist.

Dazu müssen die Diagnose Kriterien der systemischen Mastozytose erfüllt sein:
Diese sind dann erfüllt, wenn das Hauptkriterium und eines der Nebenkriterien in der Biopsie gefunden werden. Oder wenn stattdessen nur drei der Nebenkriterien vorhanden sind. (Die Kriterien gelten sowohl für Biopsien des Knochenmarks als auch für Biopsien anderer innerer Organe.)


Hauptkriterium
Das Vorhandensein vieler dichter Mastzellinfiltrate
(> 15 Mastzellen).

Nebenkriterien
1. Mehr als 25% der Mastzellen haben eine atypische Form:
    spindel- oder ovalförmig.(Normalerweise sind Mastzellen
    rund.)
2. Auffinden der KIT Mutation im Codon 816.
3. CD2 und/oder CD25 werden auf der Mastzelloberfläche
    dargestellt.
4. Serum Tryptase > 20 ng/ml.



Erwachsene haben in der Regel eine systemische Mastozytose und keine reine Hautmastozytose wie die Kinder. Zumeist erhalten die Erwachsenen die Diagnose der indolenten systemischen Mastozytose. "Indolent" bedeutet "langsam wachsend" oder "niedrig maligne". Patienten mit einer indolenten systemischen Mastozytose haben i.d.R. eine Hautbeteiligung. Auch weitere innere Organe können befallen sein (z.B.: Leber, Milz, Magen-Darm-Trakt, Lymphknoten ...).

Hat ein Patient Hautmanifestationen, so ist bis zu seiner ersten Knochenmarksbiopsie unklar, ob er an einer reinen Hautmastozytose - oder aber an einer systemischen Mastozytose mit einer Hautbeteiligung erkrankt ist.

Finden sich bei einem Patienten keine Hautmanifestationen, so erschwert dies die Diagnose der systemischen Mastozytose.
 
Die genaue Ursache der systemischen Mastozytose ist nicht ganz bekannt. Auslöser der Erkrankung scheint eine nicht erbliche, genetische Mutation im KIT Gen zu sein. Die gesamte Krankheit geht demnach von einer einzigen, mutierten und damit neoplastischen Mastzelle bzw. Mastzellvorstufe (Klon) aus.


Einschub: KIT Mutation

Auf der Mastzelloberfläche befindet sich der Wachstumsrezeptor KIT. Dieser Wachstumsrezeptor ist dafür verantwortlich, dass sich die Zelle vermehrt und, dass sie ihre chemischen Stoffe (Mediatoren und Zytokine) ausschüttet, sobald sich der Wachstumsfaktor (= Stammzellfaktor SCF) an diesen KIT Rezeptor bindet.

Ein Teil des KIT Rezeptors führt in die Mastzelle hinein. Dieser Teil wird „Tyrosinkinase Domäne“ genannt. Aus diesem Grund gehört der KIT Rezeptor zur Familie der Tyrosinkinasen. Die Tyrosinkinase selbst ist ein Eiweiß. Sobald nun der Wachstumsfaktor (Stammzellfaktor SCF) an die äußere Bindungsstelle des KIT Rezeptors bindet, wird die Tyrosinkinase Domäne im Zellinneren aktiviert. Die Aufgabe der Tyrosinkinase ist es, die Vermehrung, den Stoffwechsel und den Zelltod der Mastzelle zu kontrollieren. Bei der gesunden Mastzelle funktioniert dies gut.


Bild1

Im Zellkern der Mastzellen befinden sich Chromosomen und Chromosomen enthalten Gene. KIT ist ein Genabschnitt sowie ein so genanntes Protoonkogen, das für den KIT Rezeptor kodiert. (Vergleichbar mit einem bestimmten Gen, das z.B. für unsere Augenfarbe verantwortlich ist.) In KIT kann es zu einer Punktmutation kommen, im Falle der Mastozytose ist dies zumeist die Mutation D816V. Kommt es zu dieser Mutation, so wird das Protoonkogen KIT zu einem Onkogen. Mit der Veränderung in KIT kommt es auch zu einer Veränderung im KIT Rezeptor. Diese Veränderung äußert sich in einer stets aktiven Tyrosinkinase. Die stetige Aktivität führt zu einer unkontrollierten Vermehrung und gleichzeitig zu einem verzögerten Tod der Mastzelle. Auch wird die Mastzelle dahin gehend aktiviert, dass sie ihre Stoffe unkontrolliert ausschüttet. Nun spricht man von einer „neoplastischen Mastzelle“.


Somit befinden sich im Körper eines Patienten mit systemischer Mastozytose neben „normalen“ Mastzellen, wie sie bei jedem Menschen vorkommen, noch weitere so genannte „neoplastische“ Mastzellen. Dies bedeutet, dass ein Patient mit systemischer Mastozytose unter einer abnormen Vermehrung von neoplastischen Mastzellen leidet. Die systemische Mastozytose ist darum keine gutartige Erkrankung. Die Erkrankung kann, wie bereits erwähnt, indolent oder wie wir im folgenden noch sehen werden auch aggressiv verlaufen. In seltenen Fällen ist es möglich, dass eine Form der systemischen Mastozytose in eine andere übergeht. Heilbar ist die systemische Mastozytose bis heute nicht. Aber zumeist ist die Prognose gut, und es kann von einer (nahezu) normalen Lebenserwartung ausgegangen werden. 


Da die Mastzellen aus dem Knochenmark stammen, gehört die systemische Mastozytose zu den hämatologischen Erkrankungen. Genauer wird sie lt. WHO den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) zugeordnet. 

--> Exkurs: WHO Klassifikation der myeloproliferativen Neoplasien von 2008,
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Da die Mutation im KIT Gen einer einzelnen Mastzelle spontan entsteht, gilt auch für die allermeisten Patienten mit systemischer Mastozytose, dass die Erkrankung nicht vererbbar ist. Eine familiäre Häufung der Erkrankung findet sich nur in weniger als 1:1000 Fällen aller Mastozytosepatienten.



II.b. Formen der systemischen Mastozytose
• Indolente systemische Mastozytose (ISM)
Die indolente systemische Mastozytose ist die häufigste Form (etwa 60%) der Patienten mit systemischer Mastozytose. 

- Diese Patienten erfüllen die Diagnose Kriterien der systemischen Mastozytose
  (Siehe oben).
- Die Knochenmarksinfiltration ist < 30%.
- Der Mastzellanteil im Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist < 20%.
  (Bei den meisten Patienten ist der Anteil < 5%.)
- Die allermeisten Patienten haben eine Hautbeteiligung.
- Mastzellinfiltrate können Leber, Milz und Lymphknoten vergrößern, trotzdem bleibt die
  Prognose gut.


        • Unterklasse der indolenten systemischen Mastozytose:
        Isolierte Knochenmarksmastozytose (BMM)

        - Diese Patienten erfüllen die Diagnosekriterien der systemischen Mastozytose
          (Siehe oben).
        - Der Mastzellanteil im Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist < 20%.
        - Tryptase ist für gewöhnlich niedrig: < 30 ng/ml
        - Die Patienten mit einer BMM haben keine Hautbeteiligung
        - Die Patienten mit einer BMM haben keine weiteren Organbeteiligungen, es ist
          nur das Knochenmark befallen.


        • Unterklasse: Schwelende systemische Mastozytose (SSM)
        - Diese Patienten erfüllen die Diagnosekriterien der systemischen Mastozytose
          (Siehe oben).
        - Der Mastzellanteil im Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist < 20%.
        - Mindestens zwei der folgenden drei Kriterien (B-Findings = borderline benigne)
          müssen erfüllt sein:
          1.) Die Knochenmarksinfiltration ist > 30% und die Tryptase > 200 ng/ml.          
          2.) Im Knochenmark sind einige abnormale Zellen vorhanden (die Kriterien für
          eine weitere Bluterkrankung werden aber nicht erfüllt),
          das Blutbild ist normal oder leicht abnormal.
          3.) Vergrößerte Leber mit normaler Leberfunktion und/oder vergrößerte Milz
          und/oder vergrößerte Lymphknoten (im CT oder Ultraschall > 2 cm).


• Systemische Mastozytose mit einer weiteren bösartigen Bluterkrankung
genauere Bezeichnung: SM mit assoziierter klonaler hämatologischer Nicht-Mastzell- Erkrankung (SM-AHNMD)

Die SM-AHNMD ist die zweit häufigste Form der systemischen Mastozytose, genaue Zahlen existieren noch nicht, aber wahrscheinlich haben 20 - 30% der Patienten mit systemischer Mastozytose eine weitere nicht gutartige Bluterkrankung und erhalten darum die Diagnose SM-AHNMD.

- Diese Patienten erfüllen die Diagnosekriterien der systemischen Mastozytose (Siehe oben).

- Der Mastzellanteil im Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist < 20%.

- Gleichzeitig erfüllen diese Patienten auch die WHO-Kriterien einer anderen
  hämatologischen Erkrankung, wie z.B. diejenigen des myelodysplastischen Syndroms,
  einer weiteren myeloproliferativen Neoplasie, einer akuten myeloischen Leukämie
  oder des Non-Hodgkin-Lymphoms.

- Diese Patienten haben zum Teil keine Hautbeteiligung.

Die Prognose ist nicht gut und richtet sich v.a. nach der begleitenden Bluterkrankung. Auch hier - wie in allen anderern Fällen - kann die systemische Mastozytose nicht geheilt werden.



• Aggressive systemische Mastozytose (ASM)
Diese Patienten erfüllen die Diagnose Kriterien der systemischen Mastozytose (Siehe oben).

Die Mastzellanzahl im Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist < 20%.
Im zirkulierenden Blut dürfen keine Mastzellen gefunden werden.

Weiter muss mindestens eines der folgenden sechs C-Findings (= consider cytoreductive therapy) erfüllt sein:
1.) Zytopenie: Hb < 10g/dl; Thrombozyten < 100.000/μl;
     Anzahl der neutrophilen Granulozyten < 1.000/μl
2.) Eine vergrößerte Leber mit beeinträchtigter Leberfunktion (Aszites – Bauchwasser).
3.) Eine vergrößerte Milz mit eingeschränkter Funktion.
4.) Malabsorption (gestörte Aufnahme von Nährstoffen) mit Gewichtsverlust
     auf Grund von nachgewiesenen Mastzellinfiltraten im Magen-Darm-Trakt.
5.) Skelettbeteilligung mit großen Osteolysen (Auflösung und Abbau der
     Knochensubstanz an einzelnen Stellen) und/oder pathologischen Brüchen
     auf Grund von Osteoporose (generalisierter Knochenschwund).
6.) Andere innere Organe, die auf Grund von Mastzellinfiltration so betroffen sind,
     dass eine Beeinträchtigung der Organfunktion hervorgerufen wird.

Diese Patienten haben für gewöhnlich keine Hautbeteiligung.
Die Prognose ist nicht gut.


• Mastzellleukämie (MCL)
Diese Patienten erfüllen die Diagnosekriterien der systemischen Mastozytose (Siehe oben).

Die C-Findings werden praktisch immer erfüllt.

Die Mastzellanzahl im Ausstrich des Knochenmarkaspirats ist > 20%.
Im zirkulierenden Blut sind oft zirkulierende Mastzellen zu finden, deren Form und Zellkerne maligne Züge tragen. Werden zirkulierende Mastzellen gefunden, handelt es sich um eine "leukämische" Mastzellleukämie. Werden keine zirkulierenden Mastzellen gefunden, spricht man von einer "aleukämischen" Mastzellleukämie.

Diese Patienten haben niemals eine Hautbeteiligung.
Die Prognose ist schlecht.


Seltene Mastzelltumore
• Mastzellsarkom
Diese Patienten erfüllen die Diagnose Kriterien (Siehe oben) der systemischen Mastozytose NICHT.

Es handelt sich um einen soliden Mastzelltumor, der an einem Ort im Körper vorkommt.
Der Tumor besteht aus stark atypischen, malignen (bösartigen) Mastzellen.

Bisher sind nur drei Fälle mit Mastzellsarkom bekannt. Der Tumor befand sich innerhalb des Schädels, im Larynx (Kehlkopf) und Kolon (Dickdarm).

Diese Patienten haben keine Hautbeteiligung.
Die Prognose ist schlecht.


• Extrakutanes Mastozytom
Diese Patienten erfüllen die Diagnose Kriterien (Siehe oben) der systemischen Mastozytose NICHT.

Hier handelt es sich um einen sehr seltenen, gutartigen, unifokalen Mastzelltumor, der sich außerhalb der Haut (v. a. in der Lunge) befindet, und der kein aggressives Wachstum zeigt.

Diese Patienten haben keine Hautbeteiligung.
Die Prognose ist gut, bisher wurde kein Fortschreiten der Erkrankung beobachtet.



Literatur
European Competence Network on Mastocytosis: Information on Mastocytosis. Mastocytosis: A disease of Mast Cells. http://www.univie.ac.at/ecnm/

Gould, N.: A Consensus Document. Diagnosis and Classification of Mastocytosis, in: The Mastocytosis Chronicles. The Mastocytosis Society, winter 2002, p. 4 – 5; spring 2003, p. 14 – 15.

Valent, P; Horny, HP; Escribano, L; Longley, BJ; Li, CY; Schwartz, LB; Marone, G; Nunez, R; Akin, C; Sotlar, K; Sperr, WR; Wolff, K; Brunning RD; Parwaresch, RM; Austen, KF; Lennert, K; Metcalfe, DD; Vardiman, JW; Bennett, JM: Diagnostic criteria and classification of mastocytosis. A consensus proposal, in: Leukemia Research. 2001 Jul; 25 (7), S. 603 – 626.

Valent, P; Akin, C; Sperr, W; Horny, HP; Arock, M; Lechner, K; Bennett, JM; Metcalfe, D: Review. Diagnosis And Treatment Of Systemic Mastocytosis. State of the Art, in: British Journal of Haematology. 2003, 122, S. 695 – 717.

Valent, P; Akin, C; Sperr, WR; Mayerhofer, M; Födinger, M; Fritsche-Polanz, R; Sotlar, K; Escribano, L; Arock, M; Horny, HP; Metcalfe, DD: Mastocytosis. Pathology, genetics, and current options for therapy, in: Leuk Lymphoma. 2005 Jan, 46 (1), S. 35 - 48.

Valent, P; Akin, C; Escribano, L; Födinger, M; Hartmann, K; Brockow, K; Castells, M; Sperr, WR; Kluin-Nelemans, HC; Hamdy, NA; Lortholary, O; Robyn, J; van Doormall, J; Sotlar, K; Hauswirth, AW; Arock, M; Hermine, O; Hellmann, A; Triggiani, M; Niedoszytko, M; Schwartz, LB; Orfao, A; Horny, HP; Metcalfe, DD: Standards and standardization in mastocytosis. Consensus Statements on Diagnostics, Treatment Recommendations and Response Criteria, in: Eur J Clin Invest. 2007 Jun; 37 (6), S. 435 – 53.